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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

坚持问题导向严查公款大吃大喝 狠刹餐饮浪费歪风******

　　坚持问题导向严查公款大吃大喝

　　狠刹餐饮浪费歪风

　　餐饮浪费绝非小事，事关国家粮食安全，事关社会道德风尚，事关良好作风养成。党的二十大报告强调，要实施全面节约战略，推进各类资源节约集约利用，推动形成绿色低碳的生产方式和生活方式，倡导绿色低碳、全面节约。

　　各级纪检监察机关要深刻认识“全面节约战略”在粮食安全中的精神实质与实践要求，把纠治餐饮浪费问题摆在更加突出位置，常抓不懈、综合施策，以优良党风引领社风民风，推动全社会形成厉行节约、反对浪费的良好风尚。

　　层层压实责任，推动齐抓共管

　　一粥一饭当思来之不易。党的十八大以来，习近平总书记多次对制止餐饮浪费作出重要指示批示，强调坚决制止餐饮浪费行为，切实培养节约习惯，在全社会营造浪费可耻、节约为荣的氛围。

　　2021年4月29日，十三届全国人大常委会第二十八次会议通过《中华人民共和国反食品浪费法》。同年10月18日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《粮食节约行动方案》，全党上下坚决落实各项节约措施，带头厉行节约，反对浪费歪风。

　　各级纪检监察机关坚决贯彻落实党中央决策部署，把纠治餐饮浪费问题摆在更加突出位置，督促层层压实责任，狠刹奢侈浪费歪风，推动建立长效机制，推动齐抓共管，坚决遏制“舌尖上的浪费”。

　　在思想上高度重视、行动上一抓到底。山东省纪委监委把节约粮食、制止餐饮浪费作为贯彻党中央重大决策部署和习近平总书记重要指示批示督查问责的重要内容，纳入政治监督台账，作为廉政谈话、述责述廉、民主生活会监督、全面从严治党主体责任检查的重要内容，推动责任落实。

　　立足岗位职责，督促压实责任。陕西省纪委监委把相关职能部门履行制止餐饮浪费职责情况作为监督重点，印发《关于对节约粮食、制止餐饮浪费行为加强专项监督的工作指引》，紧盯10个职能部门制止餐饮浪费职责履行，明确21项重点内容，推动监管责任落实。紧盯作风建设主体责任，南方电网公司纪检监察组协助督促公司党组研究提出一系列制止餐饮浪费具体举措，并纳入公司过“紧日子”、推动降本增效的整体部署中统筹推进。

　　坚持问题导向，一个节点一个节点坚守

　　在各地区各部门的持续努力下，公款大吃大喝、挥霍浪费问题得到有力遏制，全社会浪费可耻、节约光荣的良好氛围不断浓厚。但仍有少数党员干部厉行节约的思想根基不牢固、行为惯性没有彻底扭转，公务活动用餐超标准、虚列开支套取公款大吃大喝等问题时有发生。各级纪检监察机关坚持问题导向，紧抓薄弱环节贯通发力，把节约粮食、制止餐饮浪费作为落实中央八项规定精神、纠治“四风”的重要方面集中纠治，强化监督执纪。

　　及时发现问题。山东省纪委监委将党员干部和公职人员餐饮浪费行为纳入“四风”问题举报受理范围，建立专门台账，实行销号管理。江西省新余市纪委监委用好“三公”经费网络监管平台预警信息，实时监测全市“三公”消费动态，2022年以来先后梳理公务接待费用超标、餐饮浪费等问题线索16起，均已按流程转办督办。

　　强化日常监督。浙江省各级纪检监察机关对机关食堂“光盘”行动开展情况、餐饮类经营场所食材浪费情况等进行监督检查。2020年以来，共组织开展明察暗访、交叉互查、专项检查等5000余次，发现问题2000余个。山东省纪委监委在2022年春节和中秋国庆期间组织24个察访组开展交叉察访，发现餐饮浪费问题及时推动整改。

　　开展专项整治。南方电网公司纪检监察组聚焦企业奢侈浪费突出问题，督促各级党组织持续开展专项治理，对公司系统所属各单位3136家自有食堂进行规范，并组建五个督导检查组开展监督检查，共发现12个方面30个共性问题，移交问题线索1条。通过专项治理，南方电网公司总部和各二级单位本部2022年食堂成本费用和业务接待费较2020年分别压减5%、10%。

　　坚持纠树并举，引领节俭新风

　　纠治餐饮浪费问题，必须纠树并举、久久为功。各级纪检监察机关把制止餐饮浪费作为作风建设重要内容，推动以优良党风政风引领淳朴社风民风，带动全社会形成浪费可耻、节约光荣的良好氛围。

　　坚持长效常治。陕西省纪委监委推动省级层面出台《关于节约粮食反对浪费的决定》，建立粮食浪费行为投诉举报制度；推动职能部门发布《陕西省餐饮业分餐制实施指南》《陕西省文明就餐健康指南》等，巩固提升“舌尖上的浪费”治理成效。浙江省衢州市试点“公务餐”改革，打通市域范围496家食堂，供干部开展公务活动前在线就近预约，通过制度重塑、流程再造，实现公务“零接待”，全市公务接待费用支出同比减少约30%。

　　加强教育引导。山东省日照市纪委监委在春节、中秋等传统节日期间，向全市广大党员干部、市民推送廉洁寄语、“山东通”工作提示信息等500余万条，将倡树节约意识与温馨祝福有机融合，营造了廉洁自律、文明过节的良好氛围。云南电网公司纪委督促责任部门通过集体承诺、发放“光盘卫士”标志牌、建立黑榜通报曝光等方式，有效制止餐饮浪费。

　　推动移风易俗。浙江省纪委监委会同省委组织部联合下发《关于规范省管干部操办婚丧喜庆事宜的若干规定》，推动全省99.6%的村社制定村规民约，自主约定控制婚丧喜庆事宜的餐标，一些地方推出“办酒不铺张”倡议菜单，每桌餐标不超过400元。陕西省纪委监委督促省委文明办在全省持续开展“文明餐桌”实践行动，推动“文明餐桌”融入村规民约，形成文明用餐新风，充盈文明节俭之风。(中国纪检监察报 记者 陆丽环)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）