2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
明园慈善基金十五载:耕耘乡村教育,躬行社会公益******
2022年6月,在新疆吐鲁番郭勒布依乡明园学校的新教学楼里,学生迎来了一位和蔼可亲的“马伯伯”,他是中国平安的董事长马明哲。当马伯伯手举着一架银灰色的小巧无人机时走进教室时,教室里沸腾起来,孩子们发出好奇的询问,马伯伯与他们分享了无人机知识,并鼓励他们“要好好学习,用科技改变家乡面貌,为社会作出贡献”。下课后,马伯伯和孩子们来到操场上,一起放飞无人机。
随着无人机一起放飞的,还有孩子们的梦想和希望。郭勒布依乡明园学校是明园慈善基金援建的第11所乡村小学,明园慈善基金出资为学校落成了崭新宽敞的教学楼,学生们还第一次拥有了竖笛音乐课和科技素养课。
2007年9月26日,中国宋庆龄基金会明园慈善基金(下称“宋基会”、“明园慈善基金”)由马明哲及其家人出资成立。“关心和支持中国贫困地区少年儿童的成长,资助教育和文化事业,为回报国家、感恩社会尽绵薄之力。”马明哲先生在当时的致信中这样解释成立基金的初心。15年以来,依托中国宋庆龄基金会的坚强领导,明园慈善基金累计捐赠5000万元,为4000多名乡村儿童带去音乐、体育、美术等素养教育课程。
教育是国之大计、党之大计。今年,党的二十大再次强调了要实施科教兴国战略,深入实施人才强国战略,加快建设教育强国、科技强国、人才强国。明园慈善基金积极响应党和国家号召,以特色教育公益为核心,致力于扶贫帮困和赈灾、关爱妇女儿童以及青少年成长,为乡村振兴发展助力。
15所明园学校,15盏春天的灯笼
每一次从经济发达的深圳,到偏远山村学校进行援建,仿佛提着春天的灯笼,去照亮大地的边远角落。
“真没想到还有条件那么艰苦的学校!”2013年,当明园慈善基金的考察团队来到广西大化瑶族自治县的八好小学时,被眼前的景象惊呆了:校园一角,靠墙摆着大大小小白色的塑料桶,那是学生们自带的储水桶。学校没有自来水,学生们用各自的储备水,淘米煮饭。父母大多外出打工,学生们大多住校,他们得自己做饭。
明园慈善基金迅速决定,援建八好小学。
八好小学是明园慈善基金援建的第6所乡村学校。2008年4月,广东省廉江市丰背明园学校举行教学楼奠基,由此开启明园慈善基金一年援建一间学校的助学之路。除教学楼的援建以外,明园慈善基金同时还进行了改造校门、翻建校园围墙、修缮操场等项目,提升受援学校的硬件设施。截至今年,共计援建11个地区15所学校。
广东丰背明园学校的学生搬出了危险的砖瓦房,搬进了宽敞明亮的新教学楼;湖南西莲明园学校落成了,孩子们的教室里有了先进的多媒体设备,能上远程课了;新疆喀尔交镇明园牧业寄宿学校的学生,在父母秋冬转场放牧时不需要寄住亲戚家,可以住进新宿舍楼了……而在2017年9月,新学期开学之前,八好明园学校整体落成:崭新的教室、明净的宿舍楼、硬化的地面,让身边的世界宽大明亮起来。自来水也通了,孩子们拧开水龙头,就能用两公里外引来的山泉水,淘米洗碗了……
地远不失志,家贫子读书。这15所明园学校的援建,每一所学校,都承载着当地民众、明园慈善基金双方深切的教育希望。时间会让更多的鲜花盛开,会有更多的小树参天。
山野田间,竖笛吹响欢乐童年
西藏那曲嘉黎镇明园学校,是明园慈善基金帮扶对象中条件最艰苦的:地处海拔4500米,高寒缺氧,气候干燥,寒冷的冬季长达半年,学生们经常吃不饱穿不暖。
“我们能吃上热饭热菜啦!”2020年8月11日,明园慈善基金援建的嘉黎镇明园学校新校区食堂落成,学生们抑制不住地雀跃欢呼。吃过午饭,他们急切地赶去参加新食堂落成仪式,还在仪式上竖笛表演《欢乐颂》。笛声悠扬飘荡在高原雪域,表达着孩子们真诚的欢喜和浓烈的感动。
给这些孩子带来竖笛音乐教育的,也正是明园慈善基金。
作为明园特色教育公益的核心,竖笛特色教育源于马明哲的小女儿马蔓莉的一次支教。那是2013年夏天,正在读高中的马蔓莉趁着暑假到广东文相明园学校支教。她带了自己的长笛,课间吹给孩子们听,没想到孩子们热情又好奇地围着她问个不停。“我从小就学钢琴,后来又学了竖笛和长笛,这都是城市孩子最基础的音乐教育,”马蔓莉感叹道,“然而这对这些乡村孩子来说,却是遥不可及的,但我看到这些孩子同样爱音乐、同样充满天赋。”
马蔓莉想为明园学校带去音乐教育,但学乐器的成本是高昂的,况且乡村学校连音乐老师都没有,学习难度也太高了。马蔓莉将想法告诉了母亲——时任明园慈善基金理事长陈园女士。陈园在声乐上造诣颇高,常在明园学校的各种仪式上表演歌唱,听了女儿的想法后很赞同,母女俩反复讨论怎么解决摆在眼前的难题。
“我们就想到了,可以给孩子们教竖笛,一支竖笛几十块钱,不贵,竖笛只有六个孔,教起来简单,学起来容易,尤其适合短期支教教学。”马蔓莉说道。她的想法立马得到了家人的支持,就这样,竖笛课第一次随着支教老师走进了明园学校,没想到效果不错,孩子们特别喜欢学,课上学不够,还经常把竖笛带回家自己练习。
经过8年的探索和发展,如今,竖笛课堂已经在15所明园学校生根发芽,针对乡村艺术教育“缺内容、缺老师、缺硬件、缺舞台”的短板,明园慈善基金提供了一个“互联网+竖笛教育”的整体解决方案,涵盖“线上课程、线下培训、夏令营实践活动、成果汇报”四个部分,形成完整的教育闭环。
用爱支教,温暖乡村少年
明园慈善基金的竖笛教育公益,缘起于马蔓莉的支教之行,历经多年发展,也始终离不了公益支教手牵手、心连心的志愿精神。
“振兴乡村、志愿支教,让我们携起手来,帮助孩子们托起更灿烂的明天。”马明哲向来重视支教,并且以身作则。2017年,他曾经前往安徽六安顺河平安希望小学支教,2022年,他又前往新疆吐鲁番郭勒布依乡明园学校,观摩远程上课,亲自给孩子们上科技素养课。
马明哲的支教精神鼓舞着他的家人。其夫人陈园女士曾到广西八好学校给孩子们上音乐课,教孩子们唱《花非花》;大女儿马莉莉追随父亲的脚步到顺河平安希望小学支教;小女儿马蔓莉后来又陆续到吉林靠山、甘肃邵寨、广西八好、云南荣棒等多所明园学校,给孩子们上竖笛课。“这些孩子没有音乐基础,我们支教老师临时上阵,怎么才能出效果呢?”马蔓莉回忆道,“我们的第一个办法,就是自制教学录像,让学校的老师看录像学基本指法,教给学生,我们再去教,效率就高一点。”
这份珍贵的录像教程,来自另一位支教老师,他叫崔超,曾是平安银行北京分行的一名员工。崔超从小学民族管乐,2016年开始参与明园学校支教行动,当时陈园理事长找到他,希望他能帮忙录制专门的竖笛教程,他一口答应下来。几经推敲,崔超选择了最简单的《小星星》作为模板,把不长的曲子分成三段,让孩子们能边学边复习,“有了录像,加上老师指导,学生两节课就能基本学会《小星星》,快速产生成就感,领略到音乐的魅力。”
而令崔超记忆尤深的,还是那曲嘉黎镇明园学校的孩子们。学基础指法,崔超一个个手把手教他们,孩子们黝黑的小手冰凉冰凉,尽力按住发音孔。初学不免笨拙,气息不稳,音量不够,按错发音孔时,孩子们抬起狡黠的眼睛,害羞地看一眼崔超。稍微熟悉指法,吹出连续的正调时,高原红的脸蛋会现出甜蜜的笑,眼里闪出光来。也是这些孩子,在两年的学习之后,最终能够落落大方地站上舞台,吹奏出一首高原上的《欢乐颂》。
除了马明哲及其家人、平安公司的员工之外,明园慈善基金的理事也积极参与其中,理事王利平女士就曾多次到广西九同明园学校支教,他们带动了更广泛的支教志愿者。截至2022年6月,明园慈善基金共计派遣支教志愿者1056位,围绕竖笛教育,同时为孩子们带去体育、美术、科技、舞蹈、形体、声乐等丰富多彩的素养课程,用温暖爱心陪伴乡村孩子成长。
近年来,随着新冠疫情的暴发,线下支教变得困难,明园慈善基金联合南京师范大学的韩中健教授团队,开发互联网竖笛教育,克服偏远乡村设备缺乏、网络差等种种难题,安排专业老师对各学校进行每周至少一节课的远程教学,确保学生能够持续上课。
从线下支教到线上支教,物理的距离变了,陪伴却更加亲密,孩子们和明园支教老师的感情日渐深厚。一根小小的竖笛,早已将跨越天南地北,将明园学生和支教老师的心紧紧连在一起。
艺术的闭环,种下温暖的种子
2017年7月,明园慈善基金第一届竖笛夏令营在深圳举办,明园慈善基金的理事们注意到一个小女孩,她叫蓝水兰,是广西八好明园学校三年级的学生,她总是怯生生的,不敢跟人说话和对视,但排练竖笛时却特别认真,而且十分好强,有一股越困难越不服输的韧劲。
恰好两个月后,八好明园学校落成,明园慈善基金来到学校举办落成仪式,理事们惊喜地发现,短短时间内,蓝水兰变了,她不仅会笑着打招呼了,还主动带队上台表演节目,当马蔓莉在仪式上吹起长笛,蓝水兰随着音乐摇摆着身体,整个人更加阳光自信,落落大方,让理事们惊奇之余,更大为赞赏。
让学习竖笛的孩子们登上专业舞台,与著名艺术家同台演出,不仅能让孩子们得到专业指点,还能开阔眼界、提升自信,是明园特色教育公益闭环的最后一环。除了每年一届的竖笛夏令营,明园慈善基金还千方百计地为孩子们寻找多形式、多类型的表演机会。
2019年,湖南和广西共三所明园学校学生参加了第一届“深圳声乐季”活动,与深圳交响乐团同台演出,同年,有37个明园学生参与了“中国网球公开赛公益慈善庆典”的演出;2020年,相隔天南地北的八个明园学生隔空合奏竖笛为武汉加油;2021年,五所明园学校的学生在线上奉献了一场动人的竖笛音乐汇演,与著名表演艺术家连线合奏;今年暑期,明园学生再次参加了“深圳声乐季”,中秋节之际,明园学生还参加了中国宋庆龄基金会和中国福利会主办的“我和祖国一起成长”六一主题演出,登上了国家大剧院的舞台。
音乐给孩子们带来的改变显而易见。在甘肃的邵寨明园学校,内向的史小浩通过竖笛学习,结交了不少新朋友;广西九同明园学校,六岁的云佳欢从小父母离异,因为竖笛夏令营再次和妈妈说上话,扫去心里的阴霾;湖南西莲明园学校的吴仁坊,在线上竖笛音乐汇演中得到音乐家王宏伟、徐霞的鼓励,提升了自信;而广西八好明园学校的蓝水兰,今年参加第四届“深圳声乐季”音乐会,第一次完成了独奏,决心报考音乐附中……
“音乐是一种特殊的美学与情感的教育,它能让孩子们感受到爱与希望,在孩子心中种下一颗温暖的种子。随着孩子们长大,这颗种子将会开花结果,孩子们会把温暖和爱传递给更多的人。”明园慈善基金副理事长陈园表示。
扶困助弱,坚守回报社会初心
明园慈善基金的公益项目,除了援建学校、招募志愿者开展公益支教行动之外,还设立了明园奖学金、教学金,开展校长培训,15年共发放明园奖学金128.8万元,699名学生受到奖励;共发放明园“奖教金”87.8万元,438名老师受到奖励。此外,还积极探索多元化的特色教育公益,推进科学素养提升计划,通过捐赠科技读本、科学实验包、培训校长和老师等行动,为乡村孩子播下了科技启蒙的种子。
作为中国宋庆龄基金会下设的专项基金,明园慈善基金积极支持并参与中国宋庆龄基金会的各项工作。宋基金会理事会、宁夏彭阳县扶贫考察系列活动、青海省公益项目调研、西山乡中心学校援建项目考察、粤港澳大湾区理事座谈会……明园慈善基金履职的身影随处可见。
明园慈善基金遵照宋基会宗旨,践行扶贫帮困和赈灾公益,2008年汶川地震,明园慈善基金向灾区捐赠500万元;2020年春,新冠疫情暴发后,明园慈善基金联合中国平安集团迅速向中国医学科学院捐款1800万元,定向用于瑞德西韦三期以及其它抗击新冠肺炎的临床试验。陈园理事长还通过明园慈善基金、广东省女企业家协会等公益渠道,个人捐赠近200万元,用于各地疫情防控、赈灾救灾、教育发展及妇女儿童生活改善等。
回顾明园慈善基金15年的历程,离不开社会各界的支持:明园学校学生在2019年参与中国宋庆龄基金会音乐梦想基金启动仪式表演时,得到了宋基会主席王家瑞、副主席井顿泉、时任副秘书长唐九红等领导的关爱和赞赏;宋基会党组书记、常务副主席杭元祥率队赴青海省进行公益项目调研时,探访了当地明园学校;著名艺术家雷佳、王宏伟、徐霞等在“深圳声乐季”、明园线上音乐汇演等活动中多次对明园学生进行专业指导……这些关爱和支持是明园慈善基金发展的不竭动力,更让明园慈善基金坚定了回馈社会、报效国家的公益初心。
“艺术的真正意义在于使人幸福,公益的意义在于使人得到鼓舞和力量,多年来,明园慈善基金始终紧跟国家步伐,迎合时代发展需要,践行公益,回报社会,”明园慈善基金理事长马莉莉表示,“未来,明园慈善基金将持续在力所能及的领域发光发热,不断耕耘,铭记中华民族伟大复兴的历史目标,在党和国家的坚强领导下奋力前行。”来源中国网
(文图:赵筱尘 巫邓炎)